他克莫司项目简介通用名：他克莫司（泰克利玛）
    英文名：Tacrolimus 曾用名：FK506 商品名：胶
    囊、注射剂：普乐可复（Prograf）软膏：普特彼
    （Protopic）类别：免疫抑制剂研发厂家：日本藤
    泽公司上市情况：国外：1993年首次在日本上市，
    1994年获FDA批准，现已在50多个国家和地区上市销
    售。进口：2001年他克莫司胶囊获准进口。 2002年
    他克莫司注射液获准进口。 2004年他克莫司软膏获
    准进口。专利及其他保护：化合物制备专利有效期
    已过；化合物用途专利未被授权。原料及胶囊行政
    保护2005年11月18日期限届满。他克莫司软膏：
    CN91108796.6，含三环化合物的软膏，20010808授
    权（到2010年）。适应症：1、胶囊、注射液：
    （1）预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应。
    （2）治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药
    物无法控制的移植物排斥反应。 2、软膏用于因潜
    在危险而不宜使用传统疗法、或对传统疗法反应不
    充分、或无法耐受传统疗法的中到重度特应性皮炎
    患者，作为短期或间歇性长期治疗。 0.03%和0.1%
    浓度的本品均可用于成人，但只有0.03%浓度的本品
    可用于2岁及以上的儿童。剂型：胶囊、注射液、软
    膏规格：胶囊：0.5mg；1mg；5mg 注射液：
    5mg/1ml/支软膏：0.03%：10g:3mg；30g:9mg
    0.1%：10g:10mg；30g:30mg 注册分类及申报情况：
    原料（3.1类）：19家申报，其中3家已获批件：浙
    江海正药业股份有限公司（2005L01681）、安徽省
    皖北药业股份有限公司（2006L04207）、广东蓝宝
    制药有限公司（2006L04699）。胶囊剂（6类）：18
    家申报，其中4家已获批件：浙江海正药业股份有限
    公司（2005L01680）、丽珠集团丽珠制药厂
    （2006L03787）、安徽省皖北药业股份有限公司
    （2006L04549）、苏州第四制药厂有限公司
    （2006L04737）软胶囊（5类）：1家：江苏信孚药
    业有限公司（受理日期：2005-11-7）。缓释胶囊
    （1类）：1家报进口（制证结束待发送-已批准）。
    片剂（5类）：3家申报：万特制药（海南）有限公
    司、潍坊中狮制药有限公司、无锡嘉菱医药有限公
    司。首家受理日期：2006-1-26。注射液（6类）：4
    家申报：海南中化联合制药工业有限公司、上海新
    先锋药业有限公司、北京世桥生物制药有限公司、
    安徽省皖北药业股份有限公司。 一、简介他克莫司
    最早由日本Fujisawa实验室于1979年从
    Tsukubaensis链霉菌第9993株发酵产物中提纯得
    到，其结构属于23元大环内酯类抗生素，由亲免疫
    蛋白的结合区段和结合后发挥免疫抑制效应的效应
    区段两部分组成，具有高度的脂溶性，广泛分布于
    各组织中，除抗真菌作用外，还具有很强的免疫抑
    制作用。当时试验命名为FK506，后正式命名为
    Tacrolimus（他克莫司）。1989年Starzl等首次将
    他克莫司用于肝移植，取得良好效果。二、药理作
    用 1、作用机制（1）免疫抑制机制：在分子水平，
    本品的作用似乎是由细胞质内与之结合的蛋白FKBP-
    12介导的。FKBP-12使得本品进入细胞内，并形成复
    合物。该复合物竞争性地与钙调素特异性地结合并
    抑制钙调素，后者介导T细胞内-钙依赖性抑制性信
    号传递系统，从而阻止一系列淋巴因子基因转录。
    （2）治疗特应性皮炎的作用机制：他克莫司治疗特
    应性皮炎的作用机制还不清楚。虽然对他克莫司的
    作用机制已有一定了解，但是这些发现与特应性皮
    炎的临床关系还不明确。他克莫司已被证实可以抑
    制T淋巴细胞活化，首先与细胞内蛋白FKBP-12结
    合，形成由他克莫司-FKBP-12、钙、钙调蛋白和钙
    调磷酸酶构成的复合物，从而抑制钙调磷酸酶的磷
    酸酶活性，阻止活化T细胞核转录因子（NF-AT）的
    去磷酸化和易位，NF-AT这种核成分会启动基因转录
    形成淋巴因子（例如IL-2，γ干扰素）。他克莫司
    还可以抑制编码IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF和TNF-
    的基因的转录，所有这些因子都参与早期阶段的T细
    胞活化。此外，他克莫司可以抑制皮肤肥大细胞和
    嗜碱性粒细胞内已合成介质的释放，下调朗格罕细
    胞表面FCεRI的表达。 2、 药效学体内外实验证
    明，他克莫司是一强效的免疫抑制剂，能抑制可引
    起移植排斥反应细胞毒淋巴细胞的形成。他克莫司
    抑制T细胞活化及TH细胞依赖性的B细胞增殖，以及
    淋巴因子的生成如白细胞介素2，白细胞介素3及β-
    干扰素，以及白细胞介素-2受体的表达。体内研究
    表明，他克莫司对肝和肾移植均有效。 四、市场及
    竞争产品 1、 免疫抑制剂分类：（1）化学制剂：
    用于免疫抑制治疗的化学制剂大部分来源于抗肿瘤
    药物，主要有烷化剂和抗代谢药两大类。 常用的烷
    化剂包括氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺等。它们的
    作用主要是破坏DNA的结构，从而阻断其复制，导致
    细胞死亡，因此处于增殖中的细胞对烷化剂比较敏
    感。在烧化剂中，环磷酰胺的毒性较小，应用最
    广。T细胞的不同亚类对环磷酰胺的敏感性不同，
    TS 细胞较敏感，TH细胞稍差。目前环磷酰胺主要用
    于器官移植和自身免疫病的治疗。抗代谢药物主要
    有嘌呤和嘧啶的类似物，以及叶酸拮抗剂两大类。
    前者如硫唑嘌呤，主要通过干扰DNA复制而起作用；
    后者有氨甲蝶呤等，主要通过干扰蛋白质合成起作
    用。硫唑嘌呤对淋巴细胞作用有较强的选择性抑制
    作用，因此在器官移植中应用较多。（2）激素：糖
    皮质激素具有明显的抗炎和免疫抑制作用，对单核-
    巨噬细胞、中性粒细胞，T、B细胞均有较强的抑制
    作用，临床广泛应用于抗炎及各型超敏反应性疾病
    和治疗。在器官移植中，糖皮质激素也是常用的免
    疫抑制剂。（3）真菌代谢产物：主要有环孢菌素A
    和西罗莫司。环孢菌素A对T细胞，尤其是TH细胞有
    较好的选择性抑制作用，而对其他的免疫细胞的抑
    制作用则相对较弱，因此在抗器官移植排斥中取得
    了很好的疗效；也用于自身免疫抑制剂。（4）中药
    及其有效成分：目前我国研究开发的雷公藤多甙是
    效果较为肯定的免疫抑制剂。在临床用于治疗肾
    炎、红斑狼疮、类风湿关节炎等都取得明显疗效，
    且无明显毒副作用，因此是一种有前途的免疫抑制
    药。（5）其它：复合α干扰素、抗Tac单抗、抗淋
    巴细胞球蛋白、抗人T细胞球蛋白、鼠抗人T淋巴细
    胞CD3抗原单克隆抗体等。 2、国内市场竞争情况我
    国免疫抑制剂市场规模约在40-50亿元，真菌代谢产
    物的市场份额最高，达40.2%，其次分别为中药类
    （34.6%）、化学制剂类（21.9%）、激素类
    （0.2%）和其它（3.2%）。可以看出，新型的免疫
    抑制剂和中药类免疫抑制剂已经成为市场的主流。
    （1）厂家竞争力分析——外资合资公司的市场竞争
    能力强于国产企业。目前我国免疫抑制剂市场上有
    百多家生产厂家相互竞争，其中外资合资厂家市场
    份额总和达78.59%，而其中前5位的总和就达到了
    61.11%，反映出市场集中度比较高。由表5可以看
    出，外资合资公司的市场竞争能力强于国产企业。
    市场份额排名前10位的免疫抑制剂生产厂家排名 生
    产厂家 市场份额 1 上海罗氏制药有限公司
    19.37% 2 瑞士山道士制药公司 15.63% 3 浙江康莱
    特药业有限公司 13.56% 4 浙江杭州中美华东制药
    有限公司 6.49% 5 浙江正大青春宝药业有限公司
    6.06% 6 四川雅安制药厂 3.95% 7 诺华（瑞士）
    3.82% 8 日本藤泽药品工业株式会社 3.54% 9 安徽
    淮北金蟾药业有限公司 3.46% 10 华北制药集团有
    限责任公司 2.71% 其它 21.41% （2）品种竞争力
    分析——较高的市场集中度目前我国免疫抑制剂市
    场上有近30个品种相互竞争。市场份额前10位的品
    种中，其市场份额总和达95.49%，而其中前5位的总
    和就达到了82.23%，反映出较高的市场集中度（见
    表6）。市场份额排名前10位的免疫抑制剂品种排
    名 品种 市场份额 1 环孢菌素 29.7% 2 麦考酚酸
    酯 18.15% 3 参麦 15.38% 4 康莱特 13.65% 5 FK-
    506 5.44% 6 华蟾素 3.72% 7 乌体林斯 2.71% 8
    多抗甲素 2.54% 9 卡介菌多糖核酸 2.4% 10 抗Tac
    单抗 1.81% 其它 4.51% 3、主要竞争品种分析
    （1）环孢菌素本品主要作用于T淋巴细胞，可用于
    自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节
    炎及皮肤炎等症，近年试用于早期HIV 感染。从市
    场上看，目前我国环孢菌素制剂的生产厂家不多，
    主要产品有诺华制药（含进口和国产）的新山地明
    （口服液、注射液）、中美华东制药的赛斯平、华
    北制药的田可（软胶囊、口服液）、浙江瑞邦药业
    的强盛胶囊、丽珠集团的丽珠环明软胶囊等，其中
    以新山地明和赛斯平的市场份额较大，分别达到
    68.2%和21.%，由此可以看来，环孢菌素的市场被合
    资厂家所控制。（2）麦考酚酸酯新型免疫抑制剂麦
    考酚酸酯是麦考酚酸的2-乙基酚类衍生物，在体内
    脱酯后形成具有免疫抑制活性的代谢产物MPA，后者
    通过抑制鸟嘌呤的合成，选择性阻断T和B淋巴细胞
    的增殖，对移植排异和自身免疫性疾病均有显著疗
    效。临床上已应用于器官移植和自身免疫性疾病，
    且副作用少，显示了良好的应用前景。目前该品主
    要由罗氏公司（商品名骁悉）控制销售，占98%以上
    的市场份额。（3）西罗莫司 1999年西罗莫司口服
    液获FDA批准用于临床防治肾移植排斥反应，2001
    年、2004年其纳米结晶片剂也先后分别在美国（1mg
    规格）和葡萄牙（2mg规格）上市。目前国内仅有西
    罗莫司口服液上市。五、他克莫司竞争力分析他克
    莫司作用机制和环孢菌素相同，抑制T 细胞活化基
    因的产生（对γ-干扰素和白细胞介素-2等淋巴因子
    的mRNA转录有抑制作用），同时还抑制白细胞介素-
    2受体的表达，但不影响抑制型T细胞的活化。与环
    孢菌素等其他免疫抑制剂相比，他克莫司具有如下
    特点： ①免疫抑制作用无论在体外还是在体内试验
    都是环孢菌素的数十倍到数百倍，在临床上本品1%
    的浓度就有效； ②可望减少肝肾移植受体的急、慢
    性排斥反应。对已发生排异反应的抑制作用也比环
    孢素好。以环孢素为基础的免疫抑制方案中，不可
    逆的慢性排斥反应问题依然如旧，增加剂量虽然有
    进一步效果，但是会带来更严重的不良反应。而他
    克莫司能减少肝肾移植受体的急、慢性排斥反应。
    ③患者细菌和病毒感染率也较环孢菌素治疗者低。
    用本品的患者，细菌和病毒感染率也较环孢素治疗
    者低，尤其是该药品有较强的亲肝性，对肝移植的
    功效高100倍，因而大大降低了临床使用剂量，可降
    低原治疗费用1/3～1/2（因使用该药品的患者可在
    术后2周出院而使用环孢素者则要4周），同时不良
    反应也明显降低，它具有低死亡率、高移植存活率
    及对类甾醇的相对非依赖性等优点。他克莫司在国
    内上市后很短的时间内，市场份额迅速上升，已经
    成为肝脏及肾脏移植后排斥反应的临床一线药物。
    据统计，在2002年免疫抑制剂主要药物销售金额排
    行榜上，他可莫司居第14位，到2003年居第8位，
    2004年上升到第四位，同比增长率为154.77%。