呱氨托美丁片及原料
注册类别：3.1类 片、原料
项目进展：2006年6月获得临床研究批件。
通用名：呱氨托美丁
化学名：2-甲氧苯基-1-甲基-5-对甲基苯甲酰基吡
咯-2-乙酰氨基乙酸酯
英文名：Amtolmetin Guacyl
汉语拼音名：Guaantuomeiding
结构式：
分子量：420.45
分子式：C24H24N2O5
专利情况：
呱氨托美丁是意大利希格玛托（Sigma-Tuo）和梅多
生（Medosan）公司应用组合化学技术开发的非甾体
抗炎药。该化合物及其制备工艺，曾在美国
（US4578481，申请日为1985年4月30日）、欧洲
（EP1024807，申请日为1997年8月8日）申请专利，
但未曾在我国申请专利。1998年12月16日，希格玛
托（Sigma-Tuo）和梅多生（Medosan）公司就呱氨
托美丁的一个新晶型（2型）及其制备方法，提起了
一项国际申请（WO99.33797，优先权日为1997年12
月24日），其中指定国包括中国。现已进入实质审
查阶段（CN98812656.7，实审生效公告日为2001年3
月21日）。我们采用的合成工艺与CN98812656.7所
述工艺不同，制得产品的晶型与CN98812656.7描述
晶型（2型）的特征也不同，因此，我们保证该产品
处方、工艺均不会对他人专利构成侵权，如有不实
之处，我们愿承担由此导致的一切后果。
呱氨托美丁（Amtolmetin Guacyl）是意大利希格玛
托（Sigma-Tau）和梅多生（Medosan）公司应用组
合化学技术开发的非甾体抗炎药（NSAIDs），用于
治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、关节外风湿病和
手术后疼痛。该产品最早于1994年在意大利上市，
商品名分别为Eufans（Sigma-Tau，薄膜衣片和胶囊
剂）和Atromed（Medosan，普通片）。
呱氨托美丁为托美丁的前药，也是通过抑制 COX的
合成发挥抗炎、镇痛、解热作用，其药理活性与托
美丁大致相同，但其致胃肠道溃疡特性不仅显著低
于其他NSAID，而且还具有胃粘膜保护作用，肾脏耐
受性也很好。
Ezio T等证实，呱氨托美丁的胃粘膜保护作用与分
子中引入的愈创木酚基团有关。愈创木酚基团(邻甲
氧基苯氧基)，又称香草样基团(vanillic
moiety，由于与香兰素结构相近而得名)，与辣椒素
分子的部分结构相似，能作用于辣椒素敏感感觉神
经原表面的辣椒素受体。辣椒素敏感感觉神经广泛
分布于胃肠道粘膜，在胃肠道的运动调节、胃酸分
泌、血流量和维持粘膜的完整性方面，发挥着重要
作用。呱氨托美丁进入体内以后，便激活了传入感
觉神经原的辣椒素受体，感觉神经原在胃肠粘膜局
部释放P物质、速激肽、降钙素基因相关肽(CGRP)和
血管活性肠多肽(VIP)等神经递质，从而抑制胃酸分
泌，增加胃粘膜血流量和碳酸氢盐的分泌, 起到胃
粘膜保护作用。更深入的研究表明, CGRP是呱氨托
美丁胃保护作用涉及的主要神经肽,它通过释放一氧
化氮直接或间接途径发挥作用。
正常饮水大鼠和连续8天饲喂呱氨托美丁或双氯芬酸
的大鼠排尿量对比试验显示，服用呱氨托美丁的动
物尿量增加，服用双氯芬酸的动物尿量减少，说明
呱氨托美丁具有扩张肾脏血管，增大肾小球滤过
率，保护肾脏的作用。至于其作用机制，
Anzalone,S.等(EP 1024807)证实，CGRP能扩张肾毛
细血管，从而反转由于前列腺素抑制引起的不良反
应，从而减少与非甾体抗炎药相关的血管狭窄导致
的肾损伤。也有人推测与呱氨托美丁的代谢产物甘
氨酸有关。
临床研究表明，呱氨托美丁具有显著的抗炎、镇痛
活性，用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、关节
外风湿病和手术后疼痛疗效显著，胃肠道不良反应
和肾毒性都较少。再加上呱氨托美丁一日只需口服
给药一次，特别适用于老年患者长期服用。
150名活动期RA患者的临床用药观察结果显示，呱氨
托美丁与对照药物布洛芬、吲哚美辛、吡咯昔康和
托美丁相比，具有更快、更明显的抗炎活性。
在OA病症的观察治疗中，呱氨托美丁与双氯芬酸、
氟比洛尔、二氟尼柳、布洛芬、酮洛芬、萘普生、
和托美丁相比，具有起效快和疗效高的优点，统计
学差异显著；与吡罗昔康相比，二者疗效相当，但
呱氨托美丁副作用更轻微，耐受性更好。
治疗关节外风湿病，呱氨托美丁与双氯芬酸、萘普
生和丙酸哌嗪差异不显著。
呱氨托美丁用于手术后疼痛，镇痛效果显著；治疗
创伤后关节痛，与双氯芬酸起效时间和达峰时间一
致，但药物维持时间更长(6小时和3小时)。
国外长期的临床应用表明，呱氨托美丁安全有效。
目前我国还没有呱氨托美丁的生产和销售，因此，
开发呱氨托美丁可以填补国内空白，满足国民的用
药需求。
Eufans说明书记载，呱氨托美丁片的用法用量为，
每日一次，每次0.6g。鉴于国外上市制剂规格较大
（均为0.6g/片(或粒)）、患者吞服困难，为此开发
了规格为200mg的呱氨托美丁薄膜衣片，以提高患者
的顺应性。
